免疫(immunity)這個術語源自拉丁文immunitas,在古羅馬時期,最初是“豁免”的意思,用于描述免除兵役或者賦稅。后來,免疫一詞表示“免除瘟疫”的意思。
兩千多年前,《黃帝內經》描述了瘟疫的特征和防疫的思想。明代萬歷年間,醫學家馬蒔苦讀《黃帝內經》,做出注釋,終成書《黃帝內經素問注證發微》,并首次將“免疫”二字聯用。馬蒔首創的“免疫”一詞,指的是免于疫毒所侵;1000多年前,宋代醫師發明“人痘”接種術來對抗天花。人痘術預防天花不僅使國人受益,還沿著絲綢之路走出國門,惠及世界各國;1910年底,31歲的伍連德(中國防疫創始人),通過尸檢發現鼠疫桿菌,此后成為中國第一位諾獎生理學或醫學獎候選人,他推行的一系列防疫舉措構成了現代防疫與公共衛生的基本框架;可見在人類歷史進程中,人類一直在尋求免除瘟疫的方法,免疫學因此被創立和發揚光大。在現代,對免疫的定義是:身體識別“自己”和排除“非己”物質,以維持機體平衡穩定的一種防御反應。
時至今日,免疫學從誕生之初的“防”病救人,發展到今天在分子和細胞水平上,探討復雜精細的調控機制,其理論和方法上的任何一次突破,都促進著人類健康和社會的發展。
眾病之王
雖然天花、霍亂、結核和鼠疫等不治之癥,都被消滅或者控制了,但一個關乎人類醫藥衛生事業的問題顯露了,隨著人類進入老齡化社會,一種新的疾病--癌癥,讓人恐慌。
2020年7月,中國醫學科學院的赫杰團隊發表了僅40年來,中國癌癥負擔的變遷,全球癌癥負擔日益加重,僅2020年中國就有新發癌癥病例1929萬例,死亡病例高達996萬。可見癌癥是一個社會問題,抗癌是一個系統工程。
近100年,人類對癌癥有了三次革命性的認知升級:第一次升級,人類發現癌癥是一種“細胞病”(細胞失控增長),所以用放化療去殺死快速生長的癌細胞;第二次升級,人類發現癌癥是一種“基因病”(基因突變導致癌癥),所以開發了靶向療法;第三次升級,人類發現癌癥是一種“免疫病”(逃脫免疫“監管”),所以發明了免疫療法。
免疫療法從理念上讓醫生和患者開始關注患者自身,也促進了人本主義的回歸。
對抗癌癥的免疫細胞
山重水復疑無路,柳暗花明又一村。
說到免疫療法,就不得不提到免疫細胞,它們是免疫療法發展進程中的重要角色。
我們身體里的“小宇宙”身體內萬億免疫細胞——人體免疫系統的重要成員,時刻在守衛我們的健康,讓我們免于癌癥的困擾。
免疫細胞,是一個統稱,所有參與了免疫應答或其相關的細胞,都可以稱之為“免疫細胞”。比如我們經常聽到的一些細胞名稱,T或B淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK)、樹突狀細胞(DC)、巨噬細胞、肥大細胞,這些讓人聽完也不知道存在在哪里的細胞們都是免疫細胞,都會參與我們人體的免疫應答。
免疫細胞的重要意義不可估量,因為腫瘤免疫治療的大量技術(如CAR-T、TCR-T、CAR-NK、NKT等)都是以此為基礎的,科學家圍繞此基礎開發了新型的細胞療法。
按照免疫監視理論,免疫系統通過識別癌細胞表面的腫瘤抗原,監視和消除癌細胞。所以與傳統的化學療法不同,免疫細胞療法是將T細胞和NK細胞通過基因工程改造,使它們能特異性對腫瘤細胞產生細胞毒性。
例如,嵌合抗原受體工程 T 細胞 (CAR-T) 的免疫療法徹底改變了復發/難治性 B 細胞惡性腫瘤的治療范式;CAR-NK細胞是一個有希望的替代方案,它具有獨特的細胞毒性和最小的移植物抗宿主病風險;TCR-T技術也在不斷地發展,最新一代的TCR-T技術,可通過發現和靶向腫瘤新抗原,從而提高治療的特異性、腫瘤應答率以及安全性。
與這些技術相關的成功案例令人震驚,被CAR-T順利送到生之彼案的艾米麗.懷特海(Emily Whitehead);以及閃耀2022年美國臨床腫瘤學會年會上的TCR-T(TAEST16001)療法的I期臨床研究結果,細胞療法一次次書寫著關于癌癥治療的傳奇故事。隨著公眾對免疫細胞療法的認知不斷提高,免疫細胞儲存的商業化也處在高速發展期。
免疫細胞的儲存有意義嗎?
有研究表明,年齡是引起癌癥最大的風險因素。衰老的本質是人體自我修復的能力下降了,衰老的個體無法修復基因損傷,無法恢復免疫細胞的功能,就會面臨癌癥風險。40歲之后,人患癌的風險快速增加,免疫力會逐漸低下,一旦免疫監視的能力下降,潛伏體內的癌細胞就會獲得足夠的時間發展壯大,從而抑制免疫系統,患癌概率就會隨之增加。
而免疫細胞凍存,是從人體內抽取血液,然后將血液中的免疫細胞分離出來,之后利用超低溫技術對免疫細胞實現長期保存。
目前免疫細胞凍存大多使用液氮保存,可以將免疫細胞在-196攝氏度的超低溫凍存超過20年。在低溫凍存下的細胞的生命活動幾乎停止,細胞處于休眠狀態,待需要時再進行復蘇和擴增。凍存的細胞在喚醒之后依舊可以保持當初的作用,仍具有正常的生物學活性,可用于精準細胞治療。
儲存的免疫細胞可以無限增殖?
人體的衰老實際上就是人體細胞的衰老,生物學家海菲力克發現一條規律,細胞大約在40-60次分裂后,即老化死亡,不能再繼續培養了。正常細胞都具有一定的最高分裂次數,因為人正常的細胞復制時是從端粒開始的,每復制一次,端粒就會變短一點,當端粒沒了之后細胞就不能再復制了。
然而,一個正常細胞要無限(擴增)增殖,突破復制性衰老的限制,就相當于突變成癌細胞,成為“不死”的永生細胞。所以,目前儲存的細胞并不具備無限擴增的生物學條件。
抗衰老和疾病治療的不同需求下,要儲備的種子細胞數量?
儲存的免疫細胞在應對不同的臨床需求時,所保存的數量可以按專業醫生的建議調整。理論上,抗衰老是一種前瞻性的健康管理需求,不同人群會根據自身的體感和其他評估方式,來決定細胞干預的頻次,基于抗衰老需求,科學界和臨床上目前沒有標準的說法和指南,根據自身對衰老進行管理的迫切度來決定。
理論上免疫細胞可以進行多次儲存,而基于一次儲存就保終生的說法,實屬不科學。尤其是在免疫細胞技術成藥化之后,一些疾病的治療,比如癌癥的治療,需要大量儲備年輕的免疫細胞。
免疫細胞療法的比較
CAR-T細胞療法、CAR-NK細胞療法和TCR-T細胞療法都是基于利用基因工程技術改造患者的免疫系統來治療癌癥的新興治療方法。它們的主要區別在于所使用的受體類型和抗原結合方式不同。
總的來說,這些免疫細胞療法各有不同,適應于不同類型的癌癥和不同的患者群體。