慢性疼痛是一個主要的臨床問題。據多年前的估計，慢性疼痛影響著世界上高達30%的成年人。2014年美國疼痛協會報道慢性疼痛每年給美國經濟造成超過6000億美元的醫療支出、殘疾補償和生產力損失。藥物、按摩、針灸、電刺激、神經阻滯和手術都是治療慢性疼痛的傳統療法。這些方法對某些患者來說可能是有效的。然而，目前還沒有完全和明確的方法來治療慢性疼痛的藥物或治療方法。
疼痛是炎癥的主要特征之一。組織損傷后局部釋放的炎癥介質--包括經典介質（如緩激肽、前列腺素、H+、ATP、神經生長因子）、促炎細胞因子和趨化因子以及新興介質（比如細菌N-甲酰化肽和microRNA）可以直接刺激和敏感化位于周圍組織初級傳入神經元神經纖維上的痛覺感受器。
免疫系統和神經系統之間的雙向信號決定了慢性疼痛的發生和維持。神經炎癥是由于周圍神經系統中的神經膠質細胞、中樞神經系統中的小膠質細胞、星形膠質細胞和少突膠質細胞的激活，以及包括常駐肥大細胞和巨噬細胞在內的免疫細胞的激活以及中性粒細胞和T細胞的浸潤引起的。在外周，白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子α、緩激肽、P物質、降鈣素基因相關肽、神經生長因子和前列腺素等炎癥環境由常駐和浸潤的免疫細胞以及感覺神經末梢釋放。簡而言之，炎癥因子刺激神經細胞產生疼痛感覺。
常見的疼痛包括神經和脊髓損傷引起的神經病理性疼痛、關節炎引起的炎性疼痛、癌癥疼痛和藥物治療引起的疼痛。MSC作為治療傳統藥物無效的嚴重骨關節炎、神經性疼痛和頑固性肌肉骨骼疼痛的一種替代或有前途的方法，已被頻繁地應用于疼痛的治療。
神經痛
神經病理性疼痛是一種由神經損傷引起的相當頑固的疼痛，甚至在組織損傷愈合后也能持續數月至數年。在各種神經病理性疼痛模型中，MSC可以直接注射到病變部位，比如神經節內注射[6]、脊髓內注射[7-9]、腦內注射[10]、肌肉注射[11-13]、鞘內注射[14, 15]，還可以全身靜脈注射[16, 17]。
與椎間盤源性疼痛不同，神經病理性疼痛表現為許多臨床形式，包括三叉神經痛和糖尿病神經病變。骨髓MSC和臍帶MSC移植均能減輕脊髓損傷大鼠的神經病理性疼痛癥狀，兩種細胞組在整體運動恢復和減輕痛覺過敏方面無明顯差異；這些細胞在組織中存活了至少8周，并防止了因脊髓損傷而形成的空洞；但是臍帶MSC的存活率和電生理指標明顯優于骨髓MSC[9]。
最近，脂肪來源的MSC已經用于治療8例藥物治療失敗的神經性面部疼痛，MSC被注射到三叉神經的受累部位，在6個月時，這組患者的平均疼痛評分從7.5分降至4.3分（滿分10分）[18]。一名I型糖尿病患者出現手指嚴重缺血病變，接受骨髓間MSC治療的2個月后手指疼痛減輕，對止痛藥的需求減少；注射6個月后，不再需要止痛藥，配合常規治療，創面愈合[19]。
然而，由于治療神經性疼痛的挑戰，以及目前藥物治療、神經調節和綜合治療的局限性，對于對傳統藥物或干預反應不佳的患者，細胞治療仍然是一種試探性的可能性。
腰腿痛
題外話：本小編多年之前被咨詢到MSC能否治療椎間盤退變性病變，本著客觀的態度，都提到沒留意到MSC治療椎間盤退變性病變的專業報道，所以傾向于MSC不能治療椎間盤退變性病變。直到看到了不少MSC治療治療椎間盤退變性病變的臨床研究的結果報道，才認識到MSC是可以治療椎間盤退變性病變，而且治療效果還不算差。故而，值得反思的一點：很多對MSC的疑惑或者否定，大概率是源于閱讀的專業文獻有限所致。
膝骨關節炎
滑膜中白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的升高以及股外側肌中TNF-α和IL-1β的升高都與骨性關節炎患者的疼痛和肌肉萎縮密切相關[34]。MSC可以通過控制炎癥、減少軟骨丟失和提高軟骨含量來減緩膝骨關節炎的進展[35]。越來越多的研究表明，MSC的主要益處來自旁分泌活動[35, 36]。 接受經皮關節內注射自體MSC的患者，注射24周后，患者在MRI上有統計學意義的軟骨和半月板生長，活動范圍增加，改良VAS疼痛評分降低，疼痛評分從4/10顯著下降到0.38/10[37]。
不同劑量的MSC關節腔注射，都能做到6個月后所有劑量的患者WOMAC功能評分和疼痛評分都有下降，但是低劑量組患者的病情有反復的趨勢[38-45]。而且關節腔內注射高劑量組（1.0×108）MSC，在注射后6個月W可見厚而透明的軟骨再生，軟骨缺損面積縮小，膝關節功能和疼痛改善明顯，無不良反應[41]。隨后，這個韓國團隊跟蹤這些患者2年，發現只有高劑量組的臨床結果在兩年后趨于平穩，而中低劑量組的療效并不能維持2年[46]。
但是西班牙團隊臨床研究發現不同劑量的MSC（1.0×107，1.0×108），單次注射1年后，患者的膝骨關節炎病情又開始復發[42]。隨后這個西班牙團隊繼續開展自體骨髓MSC聯合PRP關節腔注射治療膝骨關節炎，1年后的WOMAC評價發現MSC加PRP療效和單獨使用PRP的療效沒有統計學差異[47]。注意，這只能解讀為在1年的時間點，西班牙團隊這次生產制備的MSC并沒有發揮很好的治療作用，不能解讀為”MSC”沒有治療作用。因為同一個團隊的前期研究就已經證明了MSC的療效[42]。 回顧性評估了467例（483膝）接受MSC聯合纖維蛋白膠支架植入治療膝骨性關節炎的患者，至少隨訪5年，多因素分析顯示，年齡越大、病情越重，預后越差，MSC數量越多，注射治療的預后越好，但是單次的治療對影像學指標的改善有限[48]。
在一項RCT研究中， 55名接受半月板部分切除術的患者，被隨機分成兩組，分別在術后注射透明質酸鈉或兩種不同劑量的同種異體骨髓間MSC（5×107，15×107），并對這些患者進行了兩年多的隨訪，MSC治療組患者的半月板體積顯著增加（預先定義為15%的閾值），疼痛顯著減輕[49]。
其他肌肉骨骼疾病
特發性股骨頭壞死是一種疼痛進展性的疾病，表現為股骨頭塌陷和髖關節破壞。一項前瞻性研究，以評估培養的自體骨髓MSC與β-磷酸三鈣（β-TCP）混合移植聯合治療晚期特發性股骨頭壞死的安全性和有效性。入選10例3期患者，用自體血清培養自體骨髓間充質干細胞，將MSC（0.5~1.0×108）與β-TCP顆粒混合后與吻合血管的髂骨移植，治療24個月后對患者進行評估，平均骨體積由56.5±8.5 cm3增加到57.7±10.6 cm3。根據日本骨科學會的平均臨床評分從65.6±25.5分提高到87.9±19.0分[50]。
通過髓芯減壓手術和注入MSC來治療5名類固醇誘導的股骨壞死患者，中位隨訪時間為16個月，經過MSC治療的患者臨床癥狀改善明顯，而且CT掃描證實骨壞死腔內有礦化骨形成[51]。
間質性膀胱炎/膀胱痛綜合征
間質性膀胱炎/膀胱痛綜合征（IC/BPS）是一種以膀胱疼痛和刺激性排尿癥狀為特征的疾病，沒有有效的治療方法。雖然尿路上皮缺血/缺氧、細胞凋亡、脫落和炎細胞浸潤是常見的組織病理學表現，但其原因仍很不清楚。 將MSC注射到受傷的膀胱或者靜脈注射，均能顯著改善了上皮的剝脫、促進尿路上皮再生，以及神經絲的產生和血管生成，同時減少了炎癥反應和肥大細胞的浸潤[52-54]。MSC通過分泌營養因子，如FGF-2、VEGF、MCP-1等，促進受損膀胱組織的愈合[54, 55]。膀胱注射MSC還可以顯著提高大鼠膀胱容量和排尿閾值壓力，抑制膀胱局部肥大細胞浸潤，降低TNF-α、TGF-β和膠原纖維的表達[54, 56]。褪黑素和MSC聯合用藥對環磷酰胺誘導的急性間質性膀胱炎的保護作用優于單獨用藥[57]。（本小編存疑：MSC在尿液里面，估計是活不了多久，MSC于膀胱注射后，泡在尿液里面是否真的還能發揮治療作用？） MSC的迷人之處，在于MSC總能給人以意想不到的驚喜！
來源：間充質干細胞